曾玉剑医生的科普号

化疗包括术前的新辅助化疗和术后的辅助化疗，经常有患者耐受不了而自行放弃的情况，给一部分人带来了严重后果。那么究竟应该怎么办才好呢？ 简而言之，就是及时和医生沟通，寻求减轻副反应的方法、更换治疗方案或给药方式、降低剂量等等。如果实在是需要停药，应该怎么调整复查和随访周期。切勿自作主张。

昨天推送了我对陈列平教授专访的上篇，大家都感受到了陈教授作为科学家的严谨和通透；今天送出下篇，听他讲讲关于免疫系统的那些事儿。 关于增强免疫力 B: 您最近提出的一个概念叫“免疫正常化”，我觉得除了对学术领域，对大众也挺有意义。因为咱们中国人特别喜欢增强自己的免疫力，从“免疫正常化“的逻辑上讲，是不是说明并非每个人都需要提高免疫力？通过一些方法提高免疫力，会不会起副作用？ C: 这个对你做科普可能很有用。我认为，一个正常人是不需要增强免疫力的！ 我也见到很多广告，说某某东西能增强免疫力。但它们几乎肯定没用，因为机体有很强的调节机制，即使你把它提高到一定程度，很快它就会调节回来。 我是不相信任何保健品能增强免疫力的。我平时也是不吃任何保健品的，如果有人来问，我都是表示反对的，实在没必要。正常的饮食，好的空气环境，加上锻炼身体，这些可能占了影响健康因素的99%。由于机体强大的调节功能，号称能增强免疫力的东西，要不就不会增强，要不就增强了也没什么用。 而且增强免疫反应有可能产生疾病，是很糟糕的事，只要保持正常就好。保健品最早期的概念，是机体可能缺乏某些东西，那就把它补上。但是如果已经是正常水平，你还给补更多，不见得有好的效果。 B: 这点确实很重要，请您展开谈谈免疫系统太强会有什么问题？ C：我上课经常考学生的题目之一就是，免疫系统到底有哪些特征？ 主要有三条，第一条是特异性，免疫系统的识别具有特异性，包括抗体，T细胞受体等；第二是它的长期记忆，比如疫苗；第三就是它很强大的调控机制，机体必须让免疫力控制在一定的水平，超出或者降低都会出问题。 因此，把免疫细胞的活性控制在一定程度是最重要的，而不是越高越好。 事实上，免疫太强会导致很多疾病。包括抗癌治疗的时候，很多方法就是提高免疫反应到超出正常的水平，但它的结果常常是造成另外一个疾病，然后又需要想办法治疗新的疾病。 最典型的就是骨髓移植，它治好了白血病，但同时产生了另外的疾病叫做移植物抗宿主病（GVHD），也很危险。我预测，现在很火的CAR-T治疗后也会遇到这个问题。只要把免疫系统提高到一个超出正常范围内的程度，都很可能会出现一些问题。 关于CAR-T B: 您说CAR-T长期可能会出现问题？是指像Emily那样没有B细胞么？ C: 对，CAR-T治疗后没有B细胞实际上就是一种病，一旦病毒感染就可能会有问题。严格来说，就是得用一个更小的病的代价去治疗更严重的病，比如肿瘤等，这个我觉得还是合理的，毕竟先活下来再说。由于没有更好办法，只能付出一些代价。 但是我认为科学追求的，还是让机体回到正常的水平，这样治疗效果应该更好。现在已经可以看出这个苗头，虽然比例还不高，但这是一个新的理念，一个长远的目标。 我前段时间回顾免疫治疗的历史，发现绝大多数治疗方法都是把免疫系统变成异常，用一个比较小的代价去治疗严重的疾病。但这势必意味着还要治疗这个异常。我们应该追求完美，所以我提出“免疫正常化”这个概念，也算是一个努力的目标，而且我们也确实可以做到。 B: CAR-T治疗血液类疾病有效果，但实体瘤一直效果不佳。您认为未来有机会突破么？和PD-1联用会有用吗？ C:我认为CAR-T在治疗个别实体瘤中有可能成功，但广泛地说能够治疗各种各样的实体瘤，类似PD-1/PD-L1抗体这样，可能很难。 原因是多方面的。第一是CAR-T的靶点很有限，因为它需要有抗体能特异识别肿瘤细胞，而不识别正常细胞。从上世纪六十年代开始，抗体已经做出了几百万，而专门针对肿瘤的抗体，我们叫“magic bullet（神奇子弹）”，却一直没什么突破，直到现在依然寥寥无几。 第二个问题和我的本行有关系，那就是肿瘤有着强大的免疫抑制性微环境。我们知道T细胞平时也能够进到肿瘤，去试图杀癌细胞，但是一直不成功。原因就是肿瘤的微环境很复杂。很多人认为肿瘤生长和免疫系统的关系，是两者在平行地赛跑，看谁跑得快。我经常看到一些科普，说有时肿瘤细胞长得快，免疫细胞激活得慢，肿瘤就赢了，反之免疫细胞就赢了。 这是一个非常简单的说法，而且从原理上来讲是错误的。为什么？因为肿瘤不是简简单单地生长，不是简单的两类细胞赛跑，而是肿瘤细胞很活跃地想办法把免疫细胞干掉，把免疫反应抑制住，这是CAR-T也很难解决的问题。你即使输了很多免疫细胞，超出身体正常量几十倍，上百倍都可以送进去。但是输进去以后，一方面机体本身有强大的反馈，加上肿瘤也抑制淋巴细胞，所以加在一起，阻碍免疫细胞起效的力量是很强大的。 关于免疫治疗 B：说说PD-1药物联用的问题。这几年大家尝试了非常多的免疫联用，但实话实说，绝大多数都失败了，您觉得问题出在哪里？ C: 原因很多，但最基本的原因，还是缺乏很好的基础科研。 “联用”这个概念一开始就被滥用了。我今年初的时候，组织了一个专门讨论肿瘤免疫联用的国际会议(Keystone Symposium)。在会场上，我的开场白就是:“我不喜欢免疫联用（I am not a fan of combination）。”大家都呆住了，问那你为什么搞这个会？我就跟大家讲，虽然大家都在讲免疫药物联用，但我认为科研水平还远远不够，这个会议的目的就是请大家来讨论科学问题的。 在我看来，两药联用必须有一个很好的生物学理由，如果两药联用的效果，不能够超过每个单药轮流使用的效果，也就是说1+1不能大于2的话，为什么联用？ 1+1=2的情况下意义已经不大，因为大可以两个药先后使用，不必联用。现在更糟糕的是，有些药联用后效果没有协同，副作用反而是1+1大于2，这样还有什么意义呢？ 现在还有一个更坏的趋势是把抗PD-1/PD-L1药物和另外一个无效的药联用。这个根本逻辑上就是有问题的。由于其中一个药单独使用无效，如果联用失败，你根本无法判断是药物本身问题还是联用机理问题，盲目性非常大。我觉得，联用之前，每个药物本身都至少得有些效果，否则联用没有意义。但很遗憾，现在有大量这种“抗PD-1/PD-L1药+无效药”的联合研究。 药物联用必须是有标准的，现在很多联用并没有相关研究作为基础，有些公司仅仅因为手头正好有某个药，就开始拿来和抗PD-1/PD-L1做联用，期待出现奇迹。这种研究我叫它“有啥用啥型研究”，而不是“啥好用啥型研究”。这种做法是在浪费资源，也耽误了病人的治疗，是非常不好的趋势。 我两个月前去FDA审批肿瘤药物的中心做讲座， 他们说现在已经收到2500个左右联用药物的申请！问我该怎么办？我当时就开玩笑地讲：我有办法！只要你确定告诉我想批多少，我就告诉你应该用什么相应的标准去筛选。标准越严格，符合要求的试验就越少。真正把我的标准一条条加上去，最后你的工作量肯定变小。 B：免疫治疗的有效率还不够高，大家都在寻找好的生物标记物（biomarker），包括您参与发现的B7-H1（PD-L1）。那生物标记物目前对临床的意义到底如何？我看君实药物上市也并没有用生物标记物。 C: 很好的问题，我们发明PD-L1组化染色，并不是作为生物标记物，而是为了研究它在肿瘤中的免疫机理。由于PD-L1在肿瘤不同部位表达差异很大，因此作为标记物是有挑战的。我们当年研究可以使用很大块的组织切片，所以可以得到好的结果，但在临床应用时往往只能靠穿刺，组织很小，所以准确性有所下降。 尽管如此，很多药厂还是作为生物标记物去开发了，有些肿瘤上效果还可以，但不够完美。PD-L1等方法作为临床生物标记物，很多基础研究还是不到位的，但由于各种原因，目前药厂没有在这方面下功夫。希望有实力的药厂和研究机构可以投入更多精力开发新的更好的生物标记物，更好地筛选能从治疗中获益的患者。 关于新药突破 B: 整体看来，PD-1药物能帮助20%-30%的晚期患者，那么对于其它70%-80%左右患者而言，突破点在哪里？还会出现像PD-1/PD-L1这样的重要通路和重磅药物吗？ C: 我认为完全有可能。很多年前，通过肿瘤的微环境，尤其是肿瘤有没有PD-L1表达，以及有没有免疫（淋巴）细胞，我们已经把肿瘤分成了四类。 第一类是肿瘤里面完全没有免疫反应，找不到淋巴细胞，PD-L1也不表达。 第二类是有免疫反应，有淋巴细胞，也有PD-L1的表达。这一类就是现在能够从PD-1免疫治疗中受益的。这一类在实体瘤里整体大概占25%。 第三类的肿瘤，是有免疫反应，有淋巴细胞，但没有PD-L1。所以很明显，里面有其他免疫抑制机理。 第四类和第一类相似，没有淋巴细胞，但区别在于它有PD-L1的表达。 刚才说了，第二类我们现在比较有把握能用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。第三类我们知道肯定有其他的抑制机制，所以从几年前就着手研究，最近已经有点进展。 比如，我们找到了一个新的分子叫Siglec-15(S15)，它的一个特点就是，如果肿瘤是S15阳性，那PD-L1就是阴性。反之亦然，因此，可以看出S15和PD-L1这俩分子是相互排斥的，极可能是另一种重要的免疫抑制机理。文章还没有发表，但它的抗体也已经被开发出来，临床试验都已经开始了。 第一类和第四类肿瘤我们也已经研究了很多年，估计明年会公布一些新的发现。 现在有些人觉得研究新的免疫通路很困难，那是因为他们没有积累，也没有认真去找。十几年来，我们实验室建立一个很强大的系统去筛选，相信未来几年会有一系列成果。 B: 您刚才说的第一类和第四类肿瘤，就是大家常说的“冷肿瘤”。很多人想尝试用溶瘤病毒，或者STING激活剂，TLR激活剂等办法把冷肿瘤变热，然后再配合PD-1/PD-L1药物治疗，您觉得这个方向有希望吗？ C: 把肿瘤从没有淋巴细胞侵润变成有淋巴细胞浸润，再进行免疫治疗，这是一个好的方向。但目前很多人的做法不太正确，两年前，我就已经预测了STING激活剂这类做法会失败，不信可以去看当时的聊天记录。 为什么这么说呢？是因为他们还没有搞清最基础的生物学问题，那就是肿瘤病人的免疫系统和正常人是不同的。我们不能盲目套用正常人体内的免疫机制去治疗肿瘤。事实上，肿瘤微环境中的免疫机制很可能是和正常人不同的，但大家一直忽略这个问题。 比如疫苗用在正常人身上效果很好，但肿瘤疫苗都失败了，为啥？因为肿瘤微环境不同了，疫苗产生的免疫效果也不同。 我个人觉得肿瘤疫苗要想办法尽早用，那个时候肿瘤的免疫抑制还没那么强，微环境更接近正常人，效果会好。比如，最近报道针对HPV病毒的疫苗在宫颈癌的癌前病变（CIN）中效果就很好。但一旦成了晚期肿瘤，形成肿瘤微环境，研究方法就完全不同了。 免责声明 本文来自腾讯新闻客户端自媒体，不代表腾讯新闻的观点和立场。

1.领取申请表并填写 领表地址：昆明市医保患者在本 院医保科（门诊楼旁边平房）；外地患者在当地医保办。 2.所需资料见申请表上所述 3.医生签字盖章 我的门诊为每周四上午胃肠外科专家门诊。 4.我们医院医保办盖章。 5.申请表及相关资料交回当地医保办或患者所在单位医保部门。 6.当地医保办或者患者所在单位医保部门领取特殊病卡（本）。 7.领取特殊病卡（本）时咨询报销流程及时限。

原创： 陈新华 普外时间 2017-11-09 作为医生，如果有「熟人」咨询医学专业问题，有时很纠结：有些医生对很多问题理解不深，而且很多时候，对方的问题与自己专业不对口。回答了怕万一耽误别人的病情，不回答或说不懂又显得不近人情、显得自己很「low」。 对于菜鸟医生，最好的做法是建议上正规医院看病，咨询专业医生的意见，尽管对方会有点失望，但这才是「你好，他也好」的万全做法。 当然，如果被「熟人」的常见问题问懵了，也是挺尴尬的。所以，小编在这里将为菜鸟医生整理、总结常见问题的解答，作为「防身技能」，同时也提高自己专业知识储备。 要记住，菜鸟医生解答后的最终总结仍然是「这个问题我只了解了皮毛，具体的治疗还是要去正规医院看，咨询专业医生的意见」 ，切勿装逼，万一装逼失败、耽误对方病情问题就严重了。 提问 熟人问，「肠息肉病理提示：（乙状结肠）绒毛管状腺瘤，局部高级上皮内瘤变（HGIN），是否需要根治性手术？」 作为菜鸟医生，首先不能急着解答，不能被对方牵着鼻子走，而是问清楚病理结果到底是术前内镜活检，还是息肉切除术后病理。不同情况处理不同。 背景知识 GIN 是指上皮排列紊乱和正常细胞极性丧失、 细胞核不规则深染核浆比例增高和核分裂活性增加的一种癌前病变，分为低级别和高级别。 HGIN 是指结构和细胞学异常扩展到上皮的上半部乃至全层，相当于重度异型增生和原位癌，是具有恶性特征的黏膜病变，但无固有膜的浸润。 分两种情况 1. 术前经内镜活检、病理提示局部 HGIN 临床实际中，术前诊断 HGIN 的病例多已有癌变。在部分活组织检查诊断为结直肠腺瘤伴 GIN 的患者中，病理诊断并不能完全反映病人的真实病情，如果仅行肿瘤摘除或局部切除，坐失根治良机，可能会失去治愈的机会。但是，如果没有明确的病理诊断而贸然全部采取激进手术显然也不符合患者的利益，也不符合目前社会-心理-生物模式的要求。 GIN 概念的提出主要就是为了防止临床上的过度治疗。 因此，对于术前经内镜活检、病理提示局部 HGIN 的情况，必须全面考虑，综合判断： 对于肿瘤直径大于 3 cm 者应积极进行根治性手术； 而直径小于 3 cm 者可以先尝试经内镜切除肿瘤后根据病理决定下一步治疗； 在临床和内镜中疑为恶性的病变处理应更为积极，若不涉及保肛问题，宜首选作病变肠段切除；如术中可确诊为浸润性癌，则应作根治性切除。 2. 息肉切除术后病理提示 HGIN WHO 工作小组指出具有腺癌形态特点的病变限于上皮或只侵犯固有膜而没有通过粘膜肌层浸润到粘膜下层者，实际上无转移的危险。与其他消化道肿瘤不同，局限在黏膜层内的结直肠肿瘤没有区域淋巴结转移的风险。 如果切肉切除后病理仍明确为 HGIN，则可按良性病变出来，采取相对保守的态度，只需每 3~6 个月复查肠镜检查，不需要行二次手术、根治性手术，以减轻患者的损伤。 目前对结直肠高 HGIN 的研究非常少，因而尚无明确的治疗标准或原则。小编根据文献整理一个可行的肠息肉诊治流程图，如图 1 所示： 图 1 结肠息肉诊治流程图（陈新华根据文献整理 [1-7]，并非指南，仅供参考）。注解：①恶性征象包括：广基底、溃疡、出血、腔内 B 超或 CT 浸润超出粘膜、坏死组织等 解答 回到该情景中，问清楚病人情况为： 55 岁男性患者，便血 1 月，发现结肠息肉半月，肠镜检查提示：乙状结肠息肉，病理提示：腺瘤性息肉。 行肠镜下息肉切除术，手术顺利。术后病理诊断：绒毛管状腺瘤，局部高级上皮内瘤变（HGIN）。 该患者为术后息肉切除后病理提示高级上皮内瘤变（如图 2）。 根据流程图，只需要每 3~6 个月复查肠镜检查，无需二次手术。 因此，根据该流程，医生以后对于此类问题便能给出相对合理的建议和解释，然后建议对方去医院咨询专业医生意见。既不尴尬，又能防止自己耽误患者病情的情况发生。

2017-02-09 冷家骅 季加孚胃肠肿瘤外科 作者：冷家骅 季加孚 胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)是一类罕少见的消化系统疾病。该病最早于1907年被德国医生Oberndorfer命名为类癌，以显示其良性肿瘤的特征。当发生肝转移和淋巴结转移的GEP-NEN病例被逐渐报道后，其恶性生物学行为才被认识，但类癌的命名却得以保留并得到了广泛的应用。此后，这类被认为起源于弥漫神经内分泌细胞的肿瘤因其具有的摄取胺前体和脱羟功能也被称为胺前体摄取和脱羧肿瘤(APUDoma)。2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》引入了神经内分泌肿瘤的概念并建议不再使用类癌的命名，同时该标准进一步明确了神经内分泌肿瘤作为一个疾病分类整体来说是恶性的，在描述时可以使用neuroendocrine neoplasm(NEN)替换neuroendocrine tumor(NET)。这种百年疾患在过去的30年间发病率迅速升高，特别是随着命名及诊断规范的统一和推广，该领域的研究有了迅速发展。我国胃神经内分泌肿瘤(gastric neuroendocrine neoplasm，G-NEN)在GEP-NEN中的占比较高，与胰腺和肠神经内分泌肿瘤相比，无论是在流行病学、发病机制还是在诊断和治疗方面均有一定的特殊性，目前对于该病的认识仍存在很多盲点。本文将结合近期的G-NEN诊疗进展，就一些争议问题展开分析和探讨。 一、G-NEN的流行病学特征显示出地域和(或)人种差异 G-NEN占胃部肿瘤的1%，发病率约为0.2/10万，它们的相对频率在过去的50年中增加了3～4倍[1]。由于上消化道内镜的广泛使用和病理活检诊断水平的提高，大量亚临床病变被发现，这使其发病率增长的确切数据难以得到准确的评价。目前我国尚没有在全国范围内的G-NEN流行病学调查数据，在占比方面胰腺、直肠、胃稳居前三位。笔者所在研究中心的G-NEN占比约为20%，国外报道GEP-NEN中小肠的发病率最高，胰腺NEN较为少见，这种差异可能与人种地域差异或统计偏倚有关[2]。 二、G-NEN的组织来源和发病机制存在复杂性 1．组织来源： G-NEN是来源于产胺或泌酸细胞的肿瘤，这类细胞在胃内多达6种，如肠嗜铬样(enterochromaffin like，ECL)细胞、G细胞、D细胞等。G-NEN的组织来源和生理、生化特征具有一定的复杂性。目前更倾向于G-NEN来源于多能干细胞，随着特定的理化因素和基因条件而出现不同的分化，最终产生具有神经内分泌分化这一共同特征的一类肿瘤。 2．发病机制： 分化良好的G-NEN和分化差的胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine cancer，G-NEC)之间在发病机制上存在一定的差异。研究发现在G-NEN中广泛存在MEN1基因的杂合性缺失，而MEN1基因的产物Menin与转录调控、基因组稳定性和细胞分化有关。肿瘤的恶性转化与复杂的等位基因型及染色体不稳定有关[3]。同时，高胃泌素也对胃底或胃体部ECL细胞具有营养和刺激增生的作用。生长抑素可能与MEN1基因形成协同作用，通过p27kip1磷酸化过程促进肿瘤的发生和发展[4]。对于混合型腺神经内分泌癌(mixed adeno-neuroendocrine carcinoma，MANEC)发病机制的争议较大，Scardoni等[5]通过二代测序技术对不同成分进行研究发现，在20种肿瘤驱动基因的体系突变中，TP53最为常见。内分泌成分和腺癌成分的突变谱存在重叠显现，这一发现提示MANEC可能来源于单一克隆。 三、G-NEN的分级、分型、分类和分期需要再认识 G-NEN是一类具有显著异质性的罕少见肿瘤。可根据肿瘤组织分化程度、细胞增殖活性、背景疾病、细胞来源、是否合并特异性临床症状等对其进行划分。这些不同的归类方法反映出肿瘤在生物学行为方面存在较大的差异。不同的归类方法之间存在一定的交叉和重叠，一些易于混淆的概念常常干扰临床的诊疗思路，因此十分有必要进行系统地梳理。 1．WHO 2010年标准： 2010年第4版《WHO消化系统肿瘤分类》将肿瘤分为分化好的NET G1、NET G2，分化差的NEC以及MANEC，并根据组织形态和增殖指数(核分裂象和Ki-67指数)分为G1、G2、G3。这一标准为GEP-NEN的研究和交流提供了一种通用的语言，因此得到了广泛的应用。即便如此，该标准仍然存在一定的不足。首先，严格按照Ki-67指数或核分裂象计数进行分级，这种非黑即白的诊断模式无法精确地反映NEN从低度恶性到高度恶性的连续变化特征；其次，肿瘤分化程度与组织学分级并不能做到一一对应。分化良好但细胞增殖活跃的病例无法纳入WHO 2010体系。高增殖活性的NET(NET G3)或分化良好的NEC的概念也许有助于解释该类肿瘤独特的生物学行为[6]。可以期待拟于2016年推出的第5版WHO标准将对此进行进一步地阐述和规范。 2．G-NEN的分型： 欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和美国国立综合癌症网络(NCCN)等多个指南将G-NEN分为三型，这一分型的基础是Rindi[7]的早期研究，因此也被称为Rindi分型。Ⅰ型和Ⅱ型的共同特点是伴有高胃泌素血症和相应的背景性疾病(A型萎缩性胃炎、胃黏膜肥厚增生等)。其中Ⅰ型G-NEN最常见，占70%～80%，伴有萎缩性胃炎，组织学分级多为G1，预后好；Ⅱ型少见，仅占5%～6%，伴有胃黏膜增生肥厚，属于多发性内分泌肿瘤/卓-艾综合征(MEN 1/ZES)的一部分，组织学分级包括G1及G2，整体预后较好；Ⅲ型G-NEN占14%～25%，胃泌素正常且不伴上述背景疾病，因此又被称为散发型，组织学分级可包括G1～G3，总体预后较差。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型G-NEN患者的5年生存率分别是99%～100%、60%～90%和50%。部分文献中提到的Ⅳ型病变可对应WHO 2010年标准中的NEC G3和MANEC，该型并未包括在原始的Rindi文献中，发病率低且预后极差，其生物学行为更接近于腺癌。笔者认为Rindi分型的主要价值在于将是否伴有高胃泌素血症和胃黏膜背景疾病作为G-NEN分型的依据，与患者预后具有较好的相关性。不足之处在于Ⅲ型G-NEN涵盖的范围过于宽泛，与Ⅳ型病变之间存在一定的交叉，在分析和应用文献证据时应格外慎重[2,8]。 3．按细胞来源分型： 胃神经内分泌细胞多达6种，其中ECL细胞来源的肿瘤占绝大多数，Rindi分型主要是基于ECL细胞来源的分化良好的G-NEN而言的。需要注意的是来源于D细胞、G细胞等非ECL细胞的肿瘤也属于G-NEN，因此严格意义上不应将G-NEN等同于ECL细胞肿瘤。 4．按临床症状分型： 根据肿瘤是否引起特异性的临床症状可将G-NEN分为功能性和非功能性两大类。虽然G-NEN可分泌5-羟色胺、肾上腺素、胃泌素、胰多肽、YY肽、分泌粒蛋白等多种生物活性物质，但只有合并特异性临床症状时才被命名为功能性G-NEN，因此可以说功能性是完全基于临床症状的分型方法，不能以生化检查或免疫组化等病理检查结果作为判断的依据。 5．分期： WHO 2010年标准采用了发病部位特异性的临床分期方法。NCCN采用美国癌症联合委员会(AJCC) 2010年第7版TNM分期，而ENETS则使用ENETS分期，两种分期系统差异不大，与患者预后均有较好的相关性。 四、诊断方法各有优势，应综合运用做好系统性病情评价 病理检查是诊断NEN的金标准。内镜、断层CT扫描、功能性影像、生化检查等也都有各自的最佳适应证。应扬长避短选择恰当的检查组合，从而对肿瘤和患者进行系统性地评价。在着手治疗规划前，应回答以下三个层次的问题：肿瘤的生物学行为如何、肿瘤的症状和临床分期如何、患者的一般状况和就诊诉求如何。 1．胃镜： 内镜在G-NEN的诊断、病理活检、治疗以及随访过程中具有无可替代的作用。对于典型的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型G-NEN的内镜下表现在此不予赘述。需要强调的是内镜检查应注意规范性，除对肿瘤活检外，还需对胃窦、胃体或胃底处进行多点活检以了解胃黏膜的背景疾病，帮助临床分型。在内镜检查的范围上应注意覆盖食管、胃、十二指肠、直至Treitz韧带水平。需要注意的是高达51%～75%的NET累及黏膜下层[9,10]，因此对于直径>1 cm的肿瘤建议结合超声内镜检查，详细评价肿瘤浸润深度和胃周淋巴结情况[2]。部分G-NEN在活检后无法再次确定肿瘤部位，给进一步治疗带来困扰。因此对于可疑病例建议在充分准备下(包括全身检查和超声内镜检查)完整切除肿瘤进行病理学评价。在肿瘤切除的完整性方面，内镜黏膜下切除(endoscopic submucosal dissection，ESD)优于内镜黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和圈套器息肉切除等其他技术。无论是EMR还是ESD均存在一定的穿孔、出血等严重并发症的风险，应谨慎操作。 2．常规影像学检查： 对于G-NEN的常规影像学研究较少。笔者医院在对G-NEN的CT表现回顾性研究中发现(数据待发表), CT检出率为82% (37/45)，其中对体积小的局限于黏膜下层的G1、G2肿瘤，CT检查的价值十分有限。32例G3肿瘤(包括NEC和MANEC)可表现为浸润肿块伴溃疡、局限肿块伴溃疡、以及胃壁弥漫浸润等征象。此外CT或MRI检查还有助于在胃外发现和定位胃泌素瘤，从而指导Ⅱ型G-NEN的治疗。 3．功能性显像技术(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)： 肿瘤表达生长抑素受体的程度以及影像技术的空间分辨率等因素决定了功能性影像检查的敏感性和特异性[11]。目前SRS在微小病变的检出率方面仍有待提高，对于部分高危病例(如肿瘤体积大、侵及肌层等)可以考虑在常规检查的基础上加行SRS检查，研究证实其结果将改变既定的治疗策略。18F-FDG PET-CT有助于对G-NEN的侵袭性和代谢程度进行评价，在一些"惰性"病变中的价值有限。 4．生化检查： 包括胃泌素、基础泌酸量、嗜铬粒蛋白检测等对于G-NEN的分型和鉴别诊断，特别是Rindi分型具有重要的意义。 五、G-NEN的治疗方法需要依据系统性评价结果进行合理选择 G-NEN的主要治疗手段包括外科手术、内镜下治疗、介入、化疗、靶向治疗、放射性核素治疗等。方案选择的主要依据是对肿瘤的生物学行为、肿瘤的症状和临床分期、患者的一般状况和就诊诉求所作出的系统性评价。对于伴有ZES的患者及其他功能性综合征的患者应积极考虑生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSA)、质子泵抑制剂、胃泌素受体拮抗剂等治疗手段控制症状，改善患者的生活质量。对于生物学行为良好的肿瘤应以保留功能的内镜下治疗和微创治疗手段为首选，对部分低危病例甚至可进行临床观察。对具有高危因素(散发型、肿瘤直径>2 cm、脉管侵犯、侵犯肌层、淋巴结转移、G2及以上等)的肿瘤应首选根治性手术治疗。鉴于G-NEN的总体预后较好，因此在治愈机会相当时应首选对患者生活质量干扰较小的治疗方式，同时也要充分考虑到患者接受长时间随访治疗的心理压力、依从性和经济负担等诸多因素，避免治疗不足和过度治疗两种倾向。对于部分文献中提及的Ⅳ型G-NEN(等同于高度恶性的低分化NEC G3或MANEC)的预后极差，根治性外科手术是唯一可能的治愈性方法，但其远期效果仍有待进一步评估。对于已经发生远处转移的病变应采用多学科诊疗模式，根据肿瘤的生物学行为和患者的治疗意愿等因素合理安排姑息性治疗手段[12]。 1．外科治疗： 外科在G-NEN治疗中可以起到根治、减瘤、改善患者生活质量等多种不同的作用，因此无论是局限性病变、局部进展期病变还是转移性病变都应首先评价外科治疗的必要性和可行性。对于超声内镜证实局限于黏膜和黏膜下层的病变，当肿瘤直径>1～2 cm，或数量>6枚时可考虑行根治性手术。对于部分伴有高胃泌素血症的Ⅰ型G-NEN也可考虑胃窦切除术。对于多发病灶无法内镜切除或切除后多次复发的患者也可以慎重地选择全胃切除术。根治性手术适用于侵犯肌层、伴有脉管侵犯、淋巴结转移等高危因素的局部进展期病变、Ⅲ型G-NEN和部分Ⅳ型G-NEN。胃切除和淋巴结清扫范围可参照相同部位腺癌的手术方式[13]。对于转移性G-NEN虽然外科手术很难达到根治，但具备适应证的患者，特别是功能性G-NEN患者，可以从转移瘤切除术或姑息减瘤手术中获益达到延长带瘤生存的目标[14]。除非需要外科解决急性并发症，否则对广泛转移的NEC及MANEC不应进行手术治疗。 2．内镜治疗： 内镜下治疗的主要适应证为不伴转移的限于黏膜、黏膜下层的分化良好的G-NEN。超声内镜有利于判断肿瘤侵犯的层次和胃周淋巴结的转移情况。有学者建议采用活检钳夹或EMR(对于直径>5 mm的病变)切除所有可见的病变并作病理分析。其合理性目前尚未得到随机对照试验研究的证实，对于微小病变可能存在过度治疗的问题。Ⅰ型G-NEN的整体预后很好，对于部分低风险病变可进行长期的临床观察和内镜随访。ESD在获取肿瘤的完整性和阴性切缘方面优于EMR，可用来治疗直径为10～20 mm甚至更大的肿瘤。对于术后病理提示脉管侵犯、切缘阳性等不良预后因素的病例应果断地进行外科手术，从而达到根治的目的。 3．SSA： SSA通过生长抑素受体2发挥作用，可改善NEN患者的生化指标，控制类癌综合征及其他功能性肿瘤症状，从而改善患者的生活质量。特别适用于伴有高胃泌素血症、内镜难以处置的多发G-NEN。同时SSA类药物还有抑制肿瘤生长的作用[15]，遗憾的是停药后肿瘤依然存在进展风险[16]。 4．胃泌素抑制剂： 目前尚没有直接的证据证明高胃泌素血症可以通过营养和刺激ECL细胞异型性增生最终使其发展为G-NEN，但胃泌素受体拮抗剂netazepide已经在非对照的研究中显示出抗肿瘤增殖的活性[17]。 5．质子泵抑制剂： 质子泵抑制剂类药物可造成低胃酸并可反馈引起高胃泌素血症。但对于部分由于G细胞增生或胃泌素瘤造成的ZES患者，仍然可以使用质子泵抑制剂类药物控制消化性溃疡等严重并发症。 6．细胞毒性药物： 化疗对GEP-NEN效果不佳。针对NEC的方案则参考小细胞肺癌的依托泊甙联合顺铂或卡铂(EP)方案，也有报道采用伊立替康联合顺铂(IP)方案[18]，但总体有效率低，且缺乏多线治疗的经验。 7．靶向药物治疗： RADIANT- 4研究证实依维莫司可使进展期NEN患者的疾病进展和死亡风险减少52%，延长无进展生存时间(11个月比3.9个月)[19]。基于上述结果，美国FDA已经批准了Everolimus(Afinitor)在上述肿瘤中的适应证，为G-NEN的治疗带来了新的选择和希望。 8．肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)： 在多项回顾性研究中，PRRT治疗的安全性、症状缓解率、肿瘤控制率和无进展生存时间均有令人鼓舞的数据[20]。2015年ESMO会议公布了首个随机对照的三期临床试验NETTER-1的初步阳性结果，增加了在G-NEN中应用PRRT治疗的循证医学证据。我国在放射性核素的治疗方面还面临相应法规等问题，目前尚不能开展。 随着对G-NEN这一罕少见肿瘤研究的不断深入，我们逐渐认识到这是一类在发病机制和生物学行为上均存在显著异质性的肿瘤。综合应用多种检查和检验技术对肿瘤和患者进行系统性评估是开展治疗的前提。G-NEN生物学行为的高度异质性和治疗手段的多样性加大了临床决策的难度，同时为不同学科间的合作提出了更高的要求。有条件的医疗机构应该突破专业和学科壁垒，应用多学科诊疗模式积极组织跨学科协作，在诊疗中参考指南性文件和医疗机构的执行能力针对患者的具体情况和医疗需求进行个体化诊疗，努力改善患者的预后。

经常有人如何吃泻药才能保证肠镜检查的顺利进行。简单介绍一下： （1）一般来讲，在做肠镜检查前，最少都需要2-3小时的时间来清理肠道，所以为了保险起见，最好是在检查前保证有6个小时的时间开始吃泻药。经常有病人问我上午开检查，下午做可不可以，一般来讲问题不大，但每个人的体质不同，所以如果时间充足的话，同时已经确定检查时间，最好检查当天早上六到八点以前就开始吃药，下午两点就可以做了。而如果上午来了门诊再开检查单，下午马上做确实时间有点紧张。 （2）同时也要注意，如果在到门诊前有做肠镜的打算，早餐就不要吃固体或成型食物，适当喝一些含糖饮料（比如脉动之类的）就可以，这样又可以避免低血糖造成的头昏眼花，也不影响肠镜检查。 （3）泻剂的使用要严格按说明书来，一般对于复方聚乙二醇类的药物来讲，每半小时喝一次，最少喝四次，期间要多喝水，保证至少有3000毫升左右的摄入 （4）对于有不全性或完全性肠梗阻的患者来讲，要在咨询医生后再决定如何进行肠镜检查。 （5）当前各大医院的肠镜检查都是人满为患，很难做到当天来开单，当天就能做到肠镜检查，一定要有心理准备。 本文系肖卫东医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

曾医生和你聊聊减重那些事儿